赴美国耶鲁大学交流学习心得体会
西安市儿童医院 张艳敏、杨颖
2019年6月4日,在福棠儿童医学发展研究中心和西安市儿童医院各级领导的大力支持下，西安市儿童医院张艳敏和杨颖博士一行二人与来自全国11家医院的20位儿科医生和相关科研人员一同前往位于美国纽黑文的耶鲁大学进行为期12天的交流学习。现将出访体会汇报如下：
部分学员北京出发前合影 |
福棠中心领导、教师及全体学员合影于
耶鲁大学公共卫生学院门前 |
（一）耶鲁大学介绍
耶鲁大学坐落于美国康涅狄格州纽黑文，是全美第三古老的高等学府。最初由康涅狄格州公理会教友于1701年创立的，1716年搬迁至纽黑文。是全球著名的常春藤名校之一。在耶鲁大学众多的学术精英中，有60余位教授、研究人员和校友曾荣获诺贝尔奖。耶鲁大学的校训是Lux et veritas中文译为“真理和光明”，校训特别强调思想自由。耶鲁人文教育的目标之一是培养学生的人文精神即一种追求人生真谛的理性态度，关怀人生价值的实现、人的自由与平等以及人与社会、自然之间的和谐等。耶鲁大学校园的许多建筑物非常有特色，涵盖了各个历史时期的设计风格，曾被誉为“美国最美丽的城市校园”。
图为耶鲁大学校园
（二）师资队伍介绍
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Yawei Zhang 博士，美国耶鲁大学公卫学院外科手术结局与流行病学组负责人，耶鲁大学医学院终身教授；中国医学科学院，国家癌症中心兼职教授；北京儿童医院中国出生队列研究合作负责人。张教授在人类癌症和出生结局方面的研究取得了多项成果，在高水平杂志发表论文260余篇。指导来自中国合作院校及医院的100余名访问学者和学生。 |
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Vasilis Vasiliou 博士，美国耶鲁大学公卫学院院长；主要研究方向为细胞对环境压力的反应机制，基因与环境的交互作用，药物遗传学，基因家族的进化等。迄今已发表高水平论文140余篇，著作专著一部。 |
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Zeyan Liew 博士，研究方向为环境和结局流病学的研究方法学的建立，主要集中在环境暴露对人类健康影响的领域，尤其是儿科流行病学的研究。同时特长研发一些新的研究设计和方法学的建立。 |
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Xiaomei Ma 博士，耶鲁大学公卫学院流病学教授，耶鲁癌症中心癌症预防与控制研究项目的共同负责人，研究方向为不同癌症，尤其是儿童期肿瘤的病因学与健康结局的研究，侧重免疫因子，化学暴露，基因特征等与癌症的关系的研究。 |
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Shuangge Steven Ma 耶鲁大学公卫学院统计学教授，研究方向为分析不同中癌症，智力低下，心血管疾病的危险因素的统计学和生物信息学方法的应用，尤其特征临床试验和样本计算，因果推断等。 |
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Joshua Wallach博士，耶鲁大学公卫学院副教授，主要研究方向为Meta分析的方法学，研究偏移，临床实验的设计和执行，药物流行病学等，同时在环境暴露（大气污染）对人类健康影响方面取得了非常多的重要成果。 |
此外，专家团队中还有耶鲁大学医学院博士后Lan Jin 博士，主要研究方向为出生缺陷与母亲孕期环境暴露之间关系的研究，特长各种生物统计学方法的应用，参与中国兰州出生队列研究。通过以上专家的培训与讲解，使我们对临床研究的多个方面有了更加深入的了解和认识，受益匪浅。
（三）学习到的内容
1、临床流行病学介绍：采用人群的方法解决个体的问题，主要包括发病频率，异常，风险，预后，诊断，治疗，预防，病因六个领域。通常研究的健康的结局主要包括六个方面，死亡，疾病，不适，残疾，不满意及贫穷。临床研究的领域主要包括什么科学，临床科学，临床流行病学，及健康服务等。
2、临床实验的设计：临床实验的第一步是需要提出一个临床问题，制定一个具体可回答的临床问题，从而寻找最佳的证据。研究类型又包括：生态学研究，病例对照研究，队列研究，横断面研究。生态学研究的观察单位不是个体为单位，用于产生一些假设，局限性是没有个体暴露的信息，会导致暴露的误分类；队列研究是较为理想的研究设计，可以设计前瞻性，回顾性和混合性研究，局限性是耗时很久，需要的投资巨大；病例对照研究较为省时省力，但是不能回答暴露和疾病的因果关系，可能会由于病人的差异性回顾产生回忆偏差，需要注意匹配两组人群的性别，年龄和来源地。
3、文献综述与Meta分析：
不同研究的证据级别中，系统综述有着强有力的证据支持。Meta分析首先要提出研究问题，包括P（病人）I（干预）C（对照）O（结局），然后查阅文献，但仅仅查阅pubmed是不够的，需要和图书管理员合作，通过不同的查阅途径尽可能全的查找文献，重要的生物医学数据库有Medline, Embase, Cochrane图书馆，Scopus, Web of Science等。然后组建一个团队，最好需要2个人来搜索文献，筛查和提取信息，同时需要1位meta分析专家和1位顾问和没有冲突的共同作者。同时还需要对我们的研究方案进行注册（PROSPERO网站）。所以meta分析需要一个完整的团队来合作才能更好的完成实现。
4、暴露评价（Exposure Assessment）:
暴露在自然界可分为空气，食物和水，根据性质又分为物理的，化学的和生物的，根据对人的影响又分为食物，职业暴露，行为，医疗史和社交。明确了暴露的分类也就为我们的研究提供了目标。暴露评价的方法主要包括调查问卷，物理检测，医疗纪录，微环境监测，个人监测，生物表记录。调查问卷的设计主要可以采用之前的研究成果，在此基础上进行改进。一般调查问卷设计好之后，最好邀请多名相关专家进行讨论，提出意见，然后在小部分病人团体中进行调查，发现问题逐步改善，继而推广至大规模应用。体检资料和我们医院内部的医疗纪录是构建队列研究非常好的基础，在应用之前需要去除姓名，出生年月等基础临床信息。同时需要注意知情同意的制定及签署，需要伦理委员会的决定。
5、出生队列研究（Birth cohort studies）：建立队列研究是基于胎源学说理论，认为在胚胎期印记基因存在再编辑的过程。本课题组在中国兰州和北京顺义区分别建立了出生队列，对大气污染和不同疾病的发生进行了关联研究。其中兰州队列研究与2010年至2012年共进入研究人数为14359，最终入组10542，建立队列的内容包括调查问卷，生物标本的采集，医疗记录（出生结局），大气污染纪录。顺义区队列研究的内容如下：
信息收集时间点如下：
此研究的设计为我们后续的实验设计提供了很好的思路和基础。
6、临床研究中的大数据的应用：一方面可以基于我们医院的医疗记录，从我们的住院病历系统中可以挖掘大量的临床信息，可以作为很好的研究内容，另一方面可以从一些国家的网站，比如疾控中心等，可以调取大量的有关于流病的数据，其次还可以通过查阅文献获取大量的信息。以外科大数据为例：
所以对我们的临床医生来说，设计好课题，管理好平时的病人信息的纪录就可以挖掘大量的非常有价值的科研资源，从而产生重大科研成果。
7、实验设计：通过几天来的学习，老师安排小组讨论的形式设计课题进行分组汇报并讨论学习。我们组设计的课题是“儿童超重/肥胖轨迹对远期心血管功能异常的影响-双向队列研究”。通过采集每年固定学校体检的学龄期儿童的体检信息，设计回顾性和前瞻性研究，最终进行数据分析和统计，产生科研成果。最终通过充分的讨论和老师的再次指导，课题内容进一步规范，思路更加明确，顺利完成了此次培训课程的考核。
图为学员上课中
图为小组讨论
图为带教教师和学院小组成员于项目汇报后合影
图为结业仪式
短短十天的学习，充实而又忙碌，既经历了的头脑风暴，也领略了耶鲁大学校园的美艳。带着沉甸甸的思想盛宴返程了，感受之深总结如下：
1、每个科研项目的完成都需要一个团队的精诚合作,积极发挥每个人的特长和优势，才能凝聚出更为强大的力量。比如临床研究课题的实施和完成既需要我们临床医生，也需要流行病学专家，统计学专家，有时候还需要基础研究学者，大家发挥各自的专业特长，这样才能高效出色地完成某一项目。
2、科研人员需要具备良好的合作和分享精神，临床研究时常会需要大样本的信息采集，需要多个科室多个单位组建多中心研究，这样才能产生更有价值的科研成果。所以我们必须积极组建配合，共享科研数据，共享科研成果，诚实守信，才能在科研的道路上越走越远。
3、我们的医务人员在繁忙的临床工作中如何有效的产生科研成果？首先需要做到的就是勤于思考，勤于学习，及时总结临床工作中遇到的各种问题。提出科学问题是我们进行临床科研工作的第一步，提出了问题才能制定有效的科研方案，组建团队去合理的实施和布局，坚决不能总是等待别人来告知结果或是一味地照搬模仿，导致创新能力越来越差，进入恶性循环。
总之，希望此行可以开启我们多个临床研究的项目，为后续的项目的申请，科研成果的产生奠定坚实的基础。希望我们可以借鉴耶鲁大学的优秀科研作风和缜密的科研思维，结合我们医院及科室的具体情况，开展更为深入的合作和更为广泛的科学研究。
